糜芳字子方，他是糜竺的弟弟。糜家世代经商，是徐州一代最富有的家族之一，有很高的威望。陶谦出任徐州牧，征辟糜竺为别驾从事，糜芳追随哥哥辅佐陶谦。
195年陶谦去世后，糜芳兄弟两人力荐此前参与救援徐州的的刘备继任徐州太守，并以巨资入股一穷二白的刘备，还把自己的妹妹糜夫人嫁给刘备。糜芳遂成为刘备的大舅哥，和刘备有了亲缘关系。
196年，刘备被吕布击败依附曹操。曹操为瓦解刘备集团，举荐糜芳出任彭城相，糜竺为嬴郡太守，但两人都拒绝了曹操的美意。从汝南战败到依附刘表，再到赤壁之战，不管刘备多么落魄，糜芳和哥哥一直追随刘备左右不离不弃，其忠心可鉴。
赤壁之战后，刘备得以咸鱼翻身，先后占据了荆州和益州，建立起鼎足之业。糜芳因特殊的姻亲关系被刘备任命为南郡太守屯兵重镇江陵，随关羽一同镇守荆州。
但是糜芳和关羽素有不和。关羽发动襄樊战役时，糜芳负责后勤工作，因没有按时完成任务受到关羽的责骂，关羽还威胁要秋后算账。而此时，东吴吕蒙陆逊放出烟雾弹，关羽将南郡守兵大半调往前线，造成了南郡的空虚。
219年冬，吕蒙陆逊偷袭荆州，先擒获了公安守将士仁(演义中为傅士仁)，并押着士仁来到江陵城下劝降糜芳。
虽然糜芳和关羽不和，但他毕竟是刘备的大舅哥，关羽所谓的秋后算账也就是骂两句，不至于杀掉他。所以按理说糜芳不至于拱手而降，而是誓死坚守。但事实却是糜芳开城纳降，这出乎所有人的预料。
糜芳的投降带来了极坏的影响。第一，荆州其他守将一看糜芳都投降了，所以望风而降，东吴几乎兵不血刃的占据了荆州。第二，江陵城内有关羽士兵的家属。关羽得知糜芳投降，所部士兵无心恋战，作鸟兽散。最终关羽被东吴擒杀。
糜芳的结局怎么样？
糜芳投降东吴后并没有被闲置下来，而是被东吴任命为将军，继续统领所部兵马为东吴效命。可见，糜芳是有一定的军事能力的，不然孙权不会用他。
但是糜芳的投降行为还是遭到了东吴的鄙夷，特别是虞翻多次羞辱糜芳。一次是糜芳和虞翻两人的船只相遇，糜芳部下要求虞翻避让，虞翻说我为啥要给没有忠心的人避让?害君主丢失两座城池的人，也配称作将军?糜芳十分惭愧，让虞翻先过。
另一次是虞翻路过糜芳的营地，糜芳没有下令放行。虞翻说，该开门的时候不开，不开门的时候反倒开门，哪有这样做事的?糜芳听后羞愧难当。
223年，糜芳同贺齐攻打蕲春，最终获胜。此后历史上再无记载，多半是在东吴安度晚年了。
而他的哥哥糜竺知道糜芳投降东吴还害死了关羽后，十分惭愧，把自己五花大绑前去向刘备请罪。刘备对糜竺说，糜芳投降和你没关系，并继续对他像从前一样。可糜竺却十分自责，在一年之后就羞愧去世了。但糜竺的后人却继续受到刘禅的重用和礼待，可见糜氏家族在刘备集团的重要地位。
