弘治元年(公元1488年)，明朝封罕慎为忠顺王。年底，吐鲁番阿黑麻率兵东来，假意与罕慎联姻，在哈密城下，伺机杀罕慎。仍令牙兰驻守。哈密都指挥阿木郎等，率众复迁苦峪避难。然而，此时阿黑麻仍忌讳明朝，不敢称占领哈密，仍然遣使入贡，并请代领西域职贡。兵部尚书马文升提议，下敕要求阿黑麻归还王母及金印。玺书一下，阿黑麻大怒，意欲出兵靠近边塞。从将牙兰称吐鲁番已经惹怒很多，如果再进攻将不利，并提议退还城印求和，以求后进。阿黑麻最终同意，并归还。
弘治二年(公元1489年)，明廷命罕慎之弟奄克孛刺承袭都督同知。弘治四年(公元1491年)，由于明廷干预，阿黑麻被迫交还哈密王印、城池及居民五百余人。
弘治五年(公元1492年)，哈密有回回、哈刺灰、畏兀儿三种民族，兵部尚书马文升奏请“必须得元代遗孳袭封，以理国事”，诏封曲先安定王族人、故忠顺王脱脱侄孙陕巴为忠顺王，遣使护送，并让奄克孛刺、阿术郎辅佐。不久，吐鲁番索求陕巴犒赐不得，而阿术郎更派遣哈刺灰族，掠夺吐鲁番牛马，招致阿黑麻大怒，意欲再次进攻。
弘治六年(公元1493年)，吐鲁番阿黑麻再取哈密城，肢解阿木郎，绑架忠顺王陕巴回吐鲁番，掠走金印，仍令牙兰驻守。明廷中大学士丘浚对马文升说，哈密战争应当由马文升挂帅。马文升则认为西域地方对中国不构成大危害，应当施以绥靖之策。大臣也称明朝的威胁在北方瓦剌，而不应当让兵部尚书去西部指挥。于是，明廷派兵部侍郎张海、都督侯谦前往。恰逢阿黑麻派遣头目写亦满速儿等四十人进贡言和。
廷议中，通事王英建议，利用西域各部落离间阿黑麻，并隔绝通市，以离间他们。廷议派遣张海前往，如果吐鲁番归还陕巴，则给予贡市;否则的话扣留使者。然而，张海遣送赍玺书往责，却没有得到回报。于是，张海修葺嘉峪关，并逮捕哈密奸细，奏请戍边广西。
张海未等到命令就先返回京师，并称，哈密的存亡不会影响到中国。明孝宗大怒，称其无功，将张海与侯谦逮捕入狱并罢黜。马文升则称戍边哈密汉奸，并采用王英计策，关闭嘉峪关，使得西域商人均怨恨阿黑麻。然而，西域人因此反而跟从阿黑麻，使得阿黑麻率领大军占领哈密，并自称可汗，掠夺罕东郡等地。
弘治八年(公元1495年)正月，阿黑麻向西离去，留下牙兰与撒他儿率精锐二百，镇守哈密，牙兰精通军事。马文升听后，认为应当袭击并活捉牙兰;并召见肃州指挥杨翥，命其以罕东兵三千为前锋，明军三千后继，星夜兼程偷袭哈密。此举亦得到甘肃巡抚都御史许进支持。
马文升并派遣副总兵彭清，统锐卒由南山驰至罕东，即调罕东诸番兵。许进及总兵刘宁抵达肃州，在嘉峪关外驻军，并星夜前往。然而，牙兰得知后逃脱，但属下八百人均被逮捕，明军占领哈密。自此西域开始忌惮中国。
当时，阿黑麻正忙于与赤斤蒙古卫争夺，不敢进军哈密。在战胜赤斤蒙古后，于弘治九年(公元1496年)三月，阿黑麻亲自率兵攻占哈密，令撒他儿、奄克孛刺居守。撒他儿不敢镇守哈密，于是，在刺木城驻军。奄克孛刺则秘密勾结瓦剌小列秃，偷袭斩杀撒他儿，占领哈密。阿黑麻大怒，派兵围困，但因小列秃援兵进入，吐鲁番军撤退。
此时，吐鲁番对内困于绝贡不能互市，对外又因为明军许进镇守甘肃、瓦剌小列秃及乜克力等部围困，局势越发困难。弘治十年(公元1497年)，阿黑麻令其兄马黑上书，愿悔过，归还陕巴及金印。马文升担心其中有诈，命其护送陕巴、金印至甘州。同年十一月，明孝宗起用左都御史王越，总制甘、凉等处边务，经略哈密。弘治十一年(公元1498年)八月，再封陕巴为哈密忠顺王。
弘治十二年(公元1499年)正月，明廷遣兵护忠顺王陕巴回到哈密，并命都督写亦虎仙、奄克孛刺、拜迭迷失三人辅佐，力主国事。并允许吐鲁番各部入京朝贡。然而，陕巴则与掊克诸部、阿孛刺等交恶。
弘治十七年(公元1504年)，阿孛刺迎阿黑麻幼子真帖木儿入主哈密，陕巴弃城逃到沙州。当时，边吏遣指挥董杰及奄克孛刺到各地传谕部众，迎陕巴归还，阿孛刺不服。董杰于是逮捕杀死阿孛刺等六人，其余部落均恐惧服从。明廷又令都指挥朱瑄，率兵护送陕巴恢复王位，而将真帖木儿归还吐鲁番。当时，真帖木儿只有十三岁，其母是罕慎女儿。
恰逢吐鲁番阿黑麻去世，其子均仇杀夺位，真帖木儿恐惧，不敢回家，愿意跟从奄克孛刺。然而，守臣仍然担心其与陕巴不和，于是带回到甘州。其兄满速儿平定内乱，自立为吐鲁番王。
正德元年(公元1506年)九月，忠顺王陕巴去世，其子拜牙郎嗣位。拜牙郎为官淫虐，未能专心政事。此时，满速儿自称“速檀”朝贡，上书请求归还真帖木儿。明廷兵部则视其为人质，不予归还。不久，真帖木儿潜逃，被明廷追获。正德七年(公元1512年)，方才令哈密三都督送真帖木儿回吐鲁番。在抵达哈密后，奄克孛刺欲停止前行，而写亦虎仙、满刺哈三则坚持，最终护送其抵达吐鲁番。并将明朝情况告诉满速儿，偷偷诱导拜牙郎叛逃。
拜牙郎担心下属谋害，隐瞒奄克孛刺潜逃。奄克孛刺不从，逃至肃州。同年八月，拜牙郎弃城，叛归吐鲁番，满速儿令头目火者他只丁与写亦虎仙、满刺哈三窃取金印，镇守哈密。又令火者马黑木等至甘州索赏，称拜牙郎弃国从番，吐鲁番请求镇守哈密，诱骗巡抚赵鉴以为满速儿为忠臣，并获得金币。此时，满速儿率兵占领拉木等城，与火者他只丁、牙木商议进攻甘肃。
正德九年(公元1514年)，瓦刺南侵哈密，满速儿汗击败瓦剌，明朝对满速儿汗、真帖木儿各有赏赐。八月，明廷命右都御史彭泽总督甘肃，统延宁、固原诸镇部队，经略吐鲁番。
满速儿占领哈密后，向明廷索取金币，要求赎回哈密城印。明武宗敕都督奄克孛刺、写亦虎仙等共守哈密、赤斤等卫，如遇吐鲁番侵犯，一同抵御。
正德十年(公元1515年)正月，吐鲁番火者他只丁进犯赤斤、苦峪等地，烧杀掠夺。此时，明朝都御史彭泽抵达甘州，吐鲁番再写信给彭泽，索要金币。彭泽分析满速儿部队强悍，不宜用军事平定，于是，筹措缎、绢、布匹等物，遣马骥等往哈密，与吐鲁番议和。满速儿大喜，并许诺归还哈密金印土地。彭泽不等待事成就上报，称满速儿畏惧明朝，并已经归还哈密土地和金印。同年四月，召还彭泽入京师。巡按甘肃御史冯时雍上疏，称彭泽处理失当，讲和之事，丧权辱国，此奏章却被兵部尚书陆完压住。满速儿此时却更加骄横，四处掠夺嘉峪关外卫所，并与瓦剌结盟进犯河西走廊，并要求更多的金币以归还金印。
当初，写亦虎仙私下与吐鲁蕃酋满速儿勾结，彭泽最初不知，而派遣。满速儿以城印来归降，留下拜牙郎等人。写亦虎仙再次出使并私通满速儿，准备进占肃州。当时，彭泽已经离开，赵鉴也离去，李昆担任甘肃巡抚，他顾虑有变，在甘州扣留人质，并驱逐写亦虎仙出关。
正德十一年(公元1516年)，满速儿听后大怒，再次进占哈密，并分兵进攻沙洲，亲自率万余骑兵进犯嘉峪关。游击芮宁与参将蒋存礼抵御，芮宁率领七百部队在沙子坝遇到敌军，兵败阵亡。满速儿遂屠城杀掠。
武宗再次诏彭泽提督三边军务。恰逢副使陈九畴称，因为逮捕使者而使得内应绝，再次请求和议。于是，撤销彭泽出兵，彭泽乞求归乡。此后，王琼追论嘉峪关战败，钱宁从中参与，大学士梁储等坚持反对，事方止。王琼仍然坚持追论彭泽事，李昆、陈九畴一同被逮捕追论。彭泽被贬为民、李昆被罢免官位，陈九畴除名。
正德十五年(公元1520年)，满速儿遣归所虏明军镇抚程翥等并哈密忠顺王拜牙郎妻妾家人，唯留拜牙郎未遣。
正德十六年(公元1521年)四月，明武宗驾崩，明世宗即位。同年六月，逮捕兵部尚书王琼下狱，后谪戍榆林。因言官交相举荐，起用彭泽为兵部尚书，陈九畴为佥都御史巡抚甘肃。
嘉靖元年(公元1522年)八月，吐鲁番满速儿大举进攻，以两万骑兵进入甘州。都御史陈九畴率众先登，力战解甘州围。满速儿离开肃州时，陈九畴乘夜走小路抵达甘肃，夹击攻破。杀死吐鲁番将领火者他只丁，满速儿亦中箭，众人声称其已经死亡。当时，明世宗听闻河西走廊有战事紧急，派遣兵部尚书金献民、都督杭雄增兵，部队抵达兰州后，即闻捷报。遂听从陈九畴计谋，闭关停止入贡。吐鲁番部队返回时，遇到蒙古亦不刺部队，再战再败。明廷再次收回哈密。
