汉建元二年(前139年)，继位不久的汉武帝下诏征求能人欲出使西方一个叫大月氏的国家。那么这个大月氏是个怎样的国家呢?
大月氏原来是敦煌、祁连山一带一个强大的游牧部落，然而在秦末汉初的时候，匈奴在杰出领袖冒顿单于的带领下强大起来，向西打败了大月氏，后来老上单于即位后再次击败大月氏，并将月氏王的头颅砍下了做成了饮酒的器皿。
《史记·大宛列传》："杀月氏王，以其头为饮器"。自此，大月氏再也无法在祁连山立足，只能西迁到远方。当时的汉朝本也没人知道大月氏的事情，但可巧后面有投降汉朝的匈奴人透露了这一信息。要知道，汉朝当时虽然与匈奴和亲，但匈奴依然不断袭扰边境，到汉武帝时经过文景两代的发展，国力逐渐强大，年轻的汉武帝已经不甘再忍受匈奴，决心对匈奴发起反击，而对匈奴有仇的月氏人正是一个适合的盟友。
汉武帝下诏过后，当时担任郎官的汉中人张骞果断应募，自此踏上了自己一生的不朽之旅。张骞以郎官的身份带着其他随员从陇西郡向西进发，寻找不知在何处的月氏国。然而在当时匈奴控制着汉朝的西北一带，张骞出发没多久就被军臣单于抓住了，听说了张骞的目的地以后，军臣单于也不禁觉得好笑，说了一句非常经典的话："月氏在我匈奴的北边，你联合月氏还想从我的地盘上过去，假如我要是派人去联合南越，汉朝会让我的使者过去吗?"不过军臣单于还是比较佩服张骞的胆识，不但没有杀他，还替他娶了个匈奴女子做妻子。就这样张骞在匈奴留了下来，一晃就是十几年，然而哪怕是已经有了孩子，张骞也没有忘记自己的使命，他时刻等待着逃出的机会。
随着张骞留居匈奴日久，匈奴人对他的看管也渐渐放松了，终于让张骞找到机会带人逃了出来，然后一路西行到了大宛，当时的大宛国王早就听说过东方有个富饶的汉朝，很想通好但苦于没有机会，张骞的到来让他非常高兴。得知了张骞此行的目的后，大宛国王立刻为张骞一行人安排了向导和翻译，送他们到了康居国，康居国又将张骞等人转送到了月氏国。
历经了千难万险才到了月氏国，本以为能顺利完成使命的张骞却大失所望，在月氏王死后，太子即位为王，并且在西迁后打败了大夏国，并且在大夏国的故地下定居了下来，这里土地肥沃，物产丰富，他们早就没有了回故土找匈奴人复仇的打算，加之汉朝距离月氏国又很远，月氏王就没有通好的打算。《史记·大宛列传》：地肥饶，少寇，志安乐，又自以远汉，殊无报胡之心
在逗留了一年多时间后，也没能见到月氏王改变想法，张骞无奈之下只能东归。经过了前一次在匈奴的教训后，张骞决定沿着南山经过羌人聚居区回国，却不料这时的羌人早已投靠了匈奴，张骞再次做了俘虏被送到军臣老上单于面前，军臣单于依然没有杀他，只是将他继续扣留了下来。就这样过了一年多，军臣单于也病死了，匈奴发生了变乱，军臣单于的弟弟左谷蠡王伊稚斜不服军臣单于的儿子於单即位，带人击败并赶走了於单，自立为单于。於单走投无路之下只好投降了汉朝，而张骞也趁着这次机会带着妻儿逃了出来。这时已经是汉武帝元朔三年(前126年)了，距离张骞出使已经过去了整整十三年，而当时的随行人员也只剩下了堂邑父一人。归国后的张骞向汉武帝汇报了西域诸国的情况，虽然没有达到联合月氏国的目的，汉武帝还是封张骞为太中大夫，堂邑父为奉使君。
张骞这时归国正是时候，汉匈全面战争这时已经爆发，在张骞归国的前一年，汉军就在卫青的带领下发动了河南之战，成功收复了河套地区。
元朔五年(前124年)，漠南之战爆发，汉武帝再次派卫青出击，击败了了盘踞漠南的匈奴右贤王。第二年，卫青再次出击，为了扩大战果，汉武帝决定深入大漠作战，而在匈奴居住过十多年的张骞自然成了向导的不二人选，在这次出征中，卫青再次大败匈奴，张骞也因功被封为博望侯。
好景不长，两年后，霍去病从陇西出击，大败匈奴，取得了河西之战的胜利，为了扩大战果，当年汉武帝再次命霍去病与公孙敖出击河西，为了策应第二次河西之战，汉武帝同时派时任卫尉的张骞与李广从右北平出击匈奴左贤王。却不料张骞未能率军按时与李广会合，最终李广所部死伤过半也未能取胜。战后，张骞因为失期丢掉了博望侯的爵位。
就这样过去了两年，元狩四年(前119年)，汉军在漠北决战中大败匈奴主力，匈奴被迫向西北退却，汉武帝再次兴起了联络西域各国的念头，于是再次召见张骞询问大夏等国的情况，而张骞趁机对汉武帝讲述了西域大国乌孙与匈奴、大月氏之间的仇怨，并且认为乌孙人留恋故土，很可能愿意迁回此时河西空着的乌孙故地。于是，汉武帝再次派张骞出使西域。这一次，张骞是以中郎将身份出使，光随从就有三百多人，每人带两匹马，牛羊数以万计，金银无数，同时还有许多副使随行，可以看需要出使其他国家，规模远远超过了第一次。然而这次的目的依然没有达到，乌孙王没有答应东迁，最终张骞与乌孙使者一同归国，被授予了大行令的官职。第二年，张骞病死。
虽然张骞两次出使都没有达到目的，但他成功了开辟了汉朝与西域联系的道路，司马迁评价张骞："然张骞凿空，其后使往者皆称博望侯，以为质于外国，外国由此信之"。就在张骞死后，张骞随行的副使们带着西域各国的使者陆续回国，自此汉朝与西域往来不绝。神爵二年(前60)，汉朝在乌垒城设立西域都护府，郑吉为都护，正式管辖西域，而其开创者正是早已死去五十多年的张骞。
